目錄
緒論1
第一節(jié)新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)1
第二節(jié)藥物體內(nèi)暴露及其決定因素4
第三節(jié)系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)5
參考文獻(xiàn)8
第一篇整體藥代動(dòng)力學(xué)
第一章概述13
第二章血藥動(dòng)力學(xué)17
第一節(jié)血漿藥物總量及血漿藥物游離量17
一、血液中關(guān)鍵影響因素18
二、血漿蛋白藥物結(jié)合研究手段18
第二節(jié)房室模型理論20
一、藥物體內(nèi)過(guò)程的速率論20
二、房室模型的基本分類(lèi)21
三、房室模型的判別和選擇22
四、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)23
第三章組織藥代動(dòng)力學(xué)28
第一節(jié)與靶組織藥物濃度相關(guān)的參數(shù)28
第二節(jié)組織藥物濃度的測(cè)定方法30
一、組織勻漿實(shí)測(cè)藥物濃度30
二、組織切片31
三、微透析方法32
第三節(jié)組織藥物濃度與生物利用度的關(guān)系34
第四章種間放大36
第一節(jié)種間放大的基本原理37
第二節(jié)種間放大方法38
一、組織分布相關(guān)參數(shù)的放大方法38
二、藥物清除速率相關(guān)參數(shù)的放大方法40
第三節(jié)種間放大在人體首次給藥劑量估測(cè)中的應(yīng)用42
一、基于體表面積的人體劑量換算42
二、基于體重的人體劑量換算43
第四節(jié)種間放大的局限性44
第五章群體藥代動(dòng)力學(xué)46
第一節(jié)基本概念46
第二節(jié)群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算方法47
一、基本概念47
二、基本原理47
三、參數(shù)估算方法48
第三節(jié)群體藥代動(dòng)力學(xué)的主要缺陷50
參考文獻(xiàn)51
第二篇藥物代謝屬性決定因素
第六章概述57
第七章藥物理化性質(zhì)59
第一節(jié)概述59
第二節(jié)理化性質(zhì)的基本原理60
一、分子大小60
二、親脂性61
三、解離常數(shù)63
四、溶解度66
五、藥物的結(jié)構(gòu)特性69
六、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）71
七、多理化性質(zhì)因素對(duì)藥物ADME性質(zhì)的綜合影響73
第三節(jié)理化性質(zhì)研究方法74
一、藥物親脂性測(cè)定方法74
二、藥物解離常數(shù)測(cè)定方法75
三、溶解度測(cè)定方法77
第四節(jié)研究實(shí)例77
小結(jié)80
第八章生物物理因素（結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)）81
第一節(jié)概述81
第二節(jié)膜結(jié)合與擴(kuò)散82
一、生物膜的基本結(jié)構(gòu)83
二、膜擴(kuò)散假說(shuō)84
三、膜結(jié)合和擴(kuò)散與ADME的關(guān)系86
四、藥物與生物膜作用的研究方法87
第三節(jié)蛋白結(jié)合基本理論88
一、結(jié)合蛋白的種類(lèi)及其分布89
二、結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)91
三、結(jié)合蛋白的含量92
四、結(jié)合蛋白的生理功能92
第四節(jié)血漿蛋白結(jié)合94
一、血漿蛋白結(jié)合對(duì)PK的影響96
二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的體外研究方法97
第五節(jié)組織蛋白結(jié)合99
第六節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本原理、概念102
一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)104
二、胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)104
三、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)105
四、胞飲作用106
第七節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白106
一、攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白107
二、外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白109
第八節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)例111
一、以單一的被動(dòng)擴(kuò)散為轉(zhuǎn)運(yùn)方式的研究實(shí)例111
二、以一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的研究實(shí)例112
三、以多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的研究實(shí)例113
小結(jié)113
第九章藥物生物化學(xué)因素116
第一節(jié)概述116
第二節(jié)Ⅰ相代謝酶119
一、細(xì)胞色素P450酶119
二、酯酶126
三、其他Ⅰ相代謝酶130
第三節(jié)Ⅱ相代謝酶131
一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶131
二、其他Ⅱ相代謝酶150
第四節(jié)體外代謝的研究范例156
一、華蟾毒精CYP代謝種屬差異研究157
二、乙酸甲羥孕酮的體外代謝研究158
三、瑞香素的UGT代謝160
四、己烯雌酚葡萄糖醛酸結(jié)合通路的鑒定160
五、Ⅰ相-Ⅱ相聯(lián)動(dòng)代謝——伊力替康的代謝通路163
六、Ⅰ相-Ⅱ相聯(lián)動(dòng)代謝——對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)動(dòng)代謝164
小結(jié)166
第五節(jié)總結(jié)及展望166
參考文獻(xiàn)167
第三篇系統(tǒng)重建
第十章概述173
第十一章體外參數(shù)向體內(nèi)參數(shù)的外推176
第一節(jié)小腸系統(tǒng)重建176
一、理論基礎(chǔ)177
二、外推模型178
三、小結(jié)179
第二節(jié)肝系統(tǒng)重建180
一、基于不同亞模塊體系的外推180
二、體外內(nèi)在清除率的計(jì)算183
三、放大系數(shù)的選擇183
四、肝模型的選擇184
五、小結(jié)187
第三節(jié)腎系統(tǒng)重建189
一、體外腎表觀滲透系數(shù)189
二、體外腎內(nèi)在清除率189
三、腎的器官清除率190
第四節(jié)各組織分布的系統(tǒng)重建191
一、分布容積的預(yù)測(cè)方法191
二、組織血漿分配系數(shù)的預(yù)測(cè)方法192
三、小結(jié)196
第十二章基于機(jī)理的藥代動(dòng)力學(xué)197
第一節(jié)PBPK的發(fā)展歷程197
第二節(jié)PBPK的基本原理、特征和主要方法198
一、PBPK的基本原理198
二、PBPK模型的結(jié)構(gòu)199
三、模型的表征201
四、模型的參數(shù)204
五、模型的模擬與驗(yàn)證205
第三節(jié)PBPK模型的優(yōu)勢(shì)206
第四節(jié)PBPK模型在藥物代謝研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀208
一、藥物發(fā)現(xiàn)208
二、臨床前開(kāi)發(fā)209
三、臨床開(kāi)發(fā)211
四、小結(jié)216
參考文獻(xiàn)217
第四篇藥代-藥效關(guān)聯(lián)性研究
第十三章概述225
第十四章藥效動(dòng)力學(xué)表征228
第一節(jié)概述228
第二節(jié)藥物、疾病與系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)間的關(guān)系229
一、人體穩(wěn)態(tài)：能量代謝、糖代謝、脂代謝的平衡與穩(wěn)態(tài)機(jī)制229
二、穩(wěn)態(tài)與疾病的形成230
三、生物能量醫(yī)學(xué)及其發(fā)展前景232
第三節(jié)藥物作用機(jī)制及其決定因素234
一、受體學(xué)說(shuō)234
二、藥物靶點(diǎn)237
三、藥物作用機(jī)制239
第四節(jié)PD指標(biāo)選擇和藥效表征240
一、PD指標(biāo)的選擇240
二、PD指標(biāo)選擇實(shí)例一——糖尿病的治療241
三、PD指標(biāo)選擇實(shí)例二——腫瘤PD指標(biāo)、治療藥物和藥物靶點(diǎn)242
四、PD指標(biāo)選擇實(shí)例三——心血管指標(biāo)及治療藥物252
五、PD指標(biāo)選擇實(shí)例四——炎癥指標(biāo)、靶點(diǎn)及治療藥物262
第十五章PK-PD研究方法及常用模型簡(jiǎn)介266
第一節(jié)PK-PD發(fā)展歷程266
第二節(jié)PK-PD研究指標(biāo)的選擇依據(jù)268
一、什么情況下血藥濃度并不是反映藥物效應(yīng)的很好指示指標(biāo)269
二、PK-PD研究指標(biāo)的選擇依據(jù)271
第三節(jié)PK-PD研究常用方法及模型279
一、PK-PD模型組成的演變過(guò)程279
二、基于機(jī)理的PK-PD模型280
三、建模原則282
四、PK-PD結(jié)合模型的建模過(guò)程282
五、如何寫(xiě)PK-PD建模的報(bào)告288
六、一個(gè)好模型的特征289
七、PK-PD結(jié)合研究的常用模型291
八、系統(tǒng)生物學(xué)在PK-PD結(jié)合研究中的應(yīng)用297
第十六章PK-PD應(yīng)用實(shí)例300
第一節(jié)靶點(diǎn)在血液系統(tǒng)的藥物的PK-PD應(yīng)用實(shí)例300
一、華法林PK-PD應(yīng)用實(shí)例300
二、抗菌藥PK-PD應(yīng)用實(shí)例303
第二節(jié)靶點(diǎn)在細(xì)胞膜的藥物的PK-PD應(yīng)用實(shí)例306
第三節(jié)靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的藥物的PK-PD應(yīng)用實(shí)例309
第四節(jié)靶點(diǎn)在大腦CNS的藥物的PK-PD應(yīng)用實(shí)例313
第五節(jié)聯(lián)合用藥的PK-PD應(yīng)用實(shí)例316
第六節(jié)中藥的PK-PD應(yīng)用實(shí)例319
第七節(jié)PK-PD在藥物安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用321
第八節(jié)基于組學(xué)技術(shù)的系統(tǒng)生物學(xué)在抑郁癥藥物研發(fā)中的應(yīng)用324
第十七章結(jié)語(yǔ)與展望326
參考文獻(xiàn)328