中國協和醫(yī)科大學出版社再版這本《GRADE在系統(tǒng)評價和實踐指南中的應用》之日，仍是新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）持續(xù)影響全球之時。面對突如其來的疫情，在醫(yī)學界對其知之甚少、民眾普遍恐慌的現狀下，我們應該如何積極有效的應對？公共衛(wèi)生專家、臨床醫(yī)師和科學研究人員從不同的角度給出了多種解決方案。同時，包括世界衛(wèi)生組織在內的多個國際組織與國家，目前也已達成了“應該通過科學的研究證據和指南戰(zhàn)勝疫情”的普遍共識。
　　據不完全統(tǒng)計，從2020年1月至12月，全球不同機構和組織制訂和發(fā)布的新冠肺炎相關指南超過100部。然而，這些指南或內容相互重疊，或推薦意見彼此沖突，大部分缺乏對制訂方法和流程的闡述，有些甚至連參考文獻和制訂者姓名都未報告，正確應用推薦分級的評價、制定與評估體系——GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Develop-ment and Evaluation）的更是鳳毛麟角。面對這種現象，有些專家認為，對此前未知的疾病，無法在短時間內進行循證，因此應該靠專家經驗快速給出共識建議。然而，無法循證和無證可循是兩個概念，沒有新冠肺炎的直接證據，并不等于沒有如何應對類似突發(fā)傳染病的可借鑒方法。事實上，人類此前經歷過的SARS、MERS、埃博拉和寨卡病毒，都從不同層面為我們提供了證據來源和應對經驗，遺憾的是這些證據并未在大部分新冠肺炎相關指南中得到足夠的重視。
　　過去30年間，指南制訂的核心方法學主要經歷了以下三個階段：第一階段是從1990到1999年。英國臨床藥理學家Jim Petrie教授將其總結為GOBSAT（Good Old Boys Sat Around the Table）方法，即大部分指南主要依靠專家討論和共識來完成。第二階段是從2000到2010年，循證方法開始在指南制訂中發(fā)揮作用，越來越多的指南制訂機構開始有目的、有意識地使用證據來支持指南中的推薦意見，但由于證據的使用不夠系統(tǒng)和全面，證據的評價標準也不一致，導致最終形成的推薦意見存在較大分歧。無論是GOBSAT方法還是片面利用證據的方法，若將其推薦應用到醫(yī)療實踐，都可能產生與治療初衷相悖的結果。從公元前500年開始出現的所謂能包治百病的放血療法，到近年來仍被推薦的臥床休息治療急性腰痛，不斷地驗證了這一點。第三階段則是從201 1年至今，隨著指南新定義的推出及循證指南方法體系的日趨成熟，指南制訂機構開始采用系統(tǒng)評價總結證據，并對證據質量和推薦強度進行規(guī)范化分級，形成了以GRADE為基礎的指南制訂2.0體系。
　　與此同時，臨床實踐指南制訂也逐漸發(fā)展成為一門相對獨立的方法學科。主要表現在：①成立了指南自己的行業(yè)學會——國際指南聯盟（Guideline International Network，GIN），并每年在全球舉辦學術年會和培訓；②有專門進行指南研究的工作組，持續(xù)就指南方法學進行深入研究，譬如圍繞證據質量和推薦強度分級的GRADE工作組，圍繞指南質量評價的AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）工作組，圍繞指南報告規(guī)范的RIGHT（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare）工作組等；③指南相關的教材和專著陸續(xù)出版，國內外高校也逐漸開設了針對指南制訂和實施的課程；④開設專門的項目或基金以支持指南的制訂與實施；⑤指南的發(fā)展催生了一個新的職業(yè)——以指南的制訂、傳播、實施和評價為主要研究方向的指南方法學家（guideline methodologist）。早在2009年，《柳葉刀》雜志就倡議指南應由臨床專家和方法學家聯合制訂，而臨床指南的研究與評估工具-AGREE評價體系，也將是否有方法學家的參與作為判斷指南質量高低的重要指標。
　　除此之外，仍值得一提的重要進展是在指南制訂中引入了注冊的理念。即指南制訂之初，需要在公開的平臺上注冊指南的題目、制訂人員、制訂方法和利益沖突管理等重要信息，并在后期及時更新指南進展，供公眾免費查詢。指南注冊有以下重要意義：增加制訂過程的透明度，增強指南的公信力；避免指南制訂的偏倚，增加指南制訂的嚴謹性；避免制訂主題的重復，減少資源的浪費；加強各指南制訂機構間的協作，促進指南的傳播與實施。2013年國際實踐指南注冊平臺（http：∥www.guidelines-registry.cn/）正式創(chuàng)建，隨后開始運行，此平臺與國際臨床試驗注冊平臺、國際系統(tǒng)評價注冊平臺聯合構成了完整的研究注冊系統(tǒng)。
　　中國指南的制訂起步于20世紀90年代末，并在20余年的發(fā)展歷程中取得了快速進步。在制訂數量和內容方面，中國在醫(yī)學期刊上發(fā)表了超過700部的西醫(yī)臨床指南，內容涵蓋臨床、預防、診療和預后等多個方面。在制訂理念方面，中國指南經歷了借鑒、學習和創(chuàng)新的過程，從簡單翻譯和改編國際指南，到逐步嘗試國內原創(chuàng)指南，再到制訂出有國際影響力的指南。如《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》成為中國首部嚴格按照GRADE方法制訂，被美國國立指南文庫收錄的指南，其第一版于2016年發(fā)表在國際藥理學領域知名期刊Journal of Antimicrobial Chemotherapy雜志，更新版于2020年發(fā)表在國際感染領域知名期刊Clinical Infectious Diseases雜志。在指南研究方面，2017年，由中國學者牽頭制訂的國際指南報告標準RIGHT聲明于2017年發(fā)表在Annals of Internal Medicine，并被EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research）數據庫列為全球最重要的I5個醫(yī)學報告標準之一。同時，JAMA也對其給出了“讓指南在正確的方向上邁出了重要的一步”的高度認可。截至2020年，RIGHT標準已有近20個擴展版正在推進。在指南平臺建設方面，2011年GRADE中國中心在蘭州成立（隨后又在寧波和北京先后成立了2個GRADE中心）；2014年國際實踐指南注冊中國平臺正式運行，截至2021年3月，該平臺注冊的指南和共識已達400多部；2017年，世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉化合作中心落戶中國，成為該領域全球唯一的國際合作中心；2018年，中國成為亞洲指南聯盟（GIN Asia）輪值主席國。
　　指南在中國快速發(fā)展的同時，某些領域仍存在一些誤解和誤區(qū)。首先，在對待國際指南的態(tài)度上，一部分專家和臨床醫(yī)師認為國際指南不適合中國國情，中國的臨床實踐應該主要依靠中國自己的指南和專家共識，哪怕質量不高；另一部分專家和臨床醫(yī)師則過度迷信國際指南，認為中國自己無法制訂出高質量的指南，現階段主要應借鑒和推廣國際指南。誠然，國際指南特別是歐美指南的整體質量高于中國，但并非完美且適用于中國臨床實踐，我們需要學習和借鑒，但要避免照搬照抄。其次，在對待國際證據的態(tài)度上，部分專家認為若沒有中國本土的高質量證據，就不能制訂中國自己的指南。事實上，按照GRADE標準，高質量證據在全球范圍內并不多見，高、中、低級別證據的比例大概為1：4：5。另一方面，大部分情況下，國際證據仍然能夠很好地指導中國的臨床實踐。雖然存在由于人種差異而導致干預措施效果和副作用不一樣的證據，但占比并不高，而且隨著中國在國際多中心試驗參與數量和程度方面的提高，這一比例會進一步降低。有高質量的中國本土證據支持推薦意見當然最好，但過度強調區(qū)分國際證據和中國證據，反而會阻礙有效干預在中國的實施和應用。另外，在對待中國原創(chuàng)指南方面，中國的指南制訂者通常存在以下兩方面的顧慮，一方面顧慮制訂出來的指南和歐美指南的大部分不一致，被他人質疑質量；另一方面擔心制訂出來的指南和歐美指南的大部分一致，被他人指責抄襲。其實只要基于中國自己實際的臨床問題，按照科學規(guī)范的方法，特別是GRADE方法，全面客觀地分析和評價國內外研究證據，在形成推薦意見時，充分考慮本土實踐的差異和本國患者的特點，最終形成的推薦意見無論是否和國際（國外）指南存在差別，都是有意義和價值的。此外，還需注意，制訂指南不同于開展普通的醫(yī)學研究，指南發(fā)布后會直接影響臨床實踐，所以應本著寧缺毋濫的原則；同時，每一位參與指南制訂的專家都應懷有敬畏之心，始終將患者利益放在第一位。
　　無論國際還是國內，指南目前仍處于一個快速發(fā)展的時期。GRADE作為指南制訂過程中最核心和關鍵的方法，不僅在厘清證據質量和區(qū)分推薦強度方面發(fā)揮著重要作用，也在創(chuàng)新指南類型方面開展了積極的探索。譬如，由GRADE工作組主導的快速推薦（rapid recommendations）系列，以及“活指南”（living guideline）的產生，正在影響著全球指南制訂的發(fā)展方向。
　　2021年，循證醫(yī)學和臨床實踐指南剛好走過三十個年頭，GRADE也已滿二十歲生日。世界政治、科技、文化、經濟和衛(wèi)生等方面的全球化初顯成效，但逆全球化浪潮正席卷而來。慢病防控尚未找到系統(tǒng)化的解決方案，新發(fā)傳染病又層出不窮�；�于循證的信息和知識正在萌芽，卻已有被社交媒體上鋪天蓋地的假消息和謠言淹沒的趨勢。狄更斯說過，“這是一個最好的時代，也是一個最壞的時代”，人類在不斷積累著與疾病作斗爭的寶貴經驗的同時，也在加速生產不真實、不科學，甚至不符合倫理的證據。醫(yī)學信息的獲取從未像現在這般容易，醫(yī)學謠言的傳播也從未像現在這般迅捷。自媒體時代，似乎任何人都可以宣稱自己有獨家秘方，任何組織和機構都可以去資助有利于自己產品的研究。在當今這個充滿不確定性的時代，基于GRADE方法論的循證指南是對現有知識去粗取精、去偽存真的高度凝練，是架起從知到行的一座最重要的橋梁，更是人類戰(zhàn)勝疾病捍衛(wèi)健康最有力的武器。