本書以靶向蛋白降解分子的設(shè)計(jì)策略為核心，結(jié)合大量研究案例，系統(tǒng)介紹其原理、方法、技術(shù)和應(yīng)用。本書從藥物化學(xué)視角，對分子膠降解劑、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）、自噬降解劑、疏水標(biāo)簽降解劑等進(jìn)行了深入探討，重點(diǎn)介紹其設(shè)計(jì)方法和代表性案例。
本書適合作為新藥研發(fā)領(lǐng)域科研人員和相關(guān)專業(yè)研究生的重要參考書。
盛春泉，海軍軍醫(yī)大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師。國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、國家“萬人計(jì)劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、享受國務(wù)院政府特殊津貼。兼任上海市藥學(xué)會副理事長、中國細(xì)胞生物學(xué)會細(xì)胞工程和轉(zhuǎn)基因生物分會副會長等學(xué)術(shù)職務(wù)。主要從事靶向蛋白降解藥物、抗真菌藥物和特種藥物研究。主編出版中英文學(xué)術(shù)專著7部。作為主要完成人獲得中國科協(xié)“求是”杰出青年科學(xué)獎(jiǎng)、國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、上海市藥學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)、上海市青年科技英才等學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)。
第1章概論001
參考文獻(xiàn)006
第2章分子膠降解劑009
2.1概述010
2.2分子膠降解劑與PROTAC的異同013
2.3意外發(fā)現(xiàn)的分子膠降解劑016
2.3.1沙利度胺及其類似物016
2.3.2芳基磺酰胺類化合物021
2.3.3BCL6降解劑022
2.4分子膠降解劑合理發(fā)現(xiàn)新策略024
2.4.1高通量篩選發(fā)現(xiàn)靶向自噬的分子膠降解劑024
2.4.2親電天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)分子膠水025
2.4.3化學(xué)基因組篩查策略026
2.4.4高通量篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白
分子膠降解劑030
2.5總結(jié)與展望032
參考文獻(xiàn)041
第3章蛋白水解靶向嵌合體047
3.1概述048
3.2PROTAC技術(shù)的發(fā)展048
3.3PROTAC設(shè)計(jì)和優(yōu)化的基本方法051
3.3.1選擇合適的靶蛋白配體小分子052
3.3.2靶蛋白配體和連接子的連接位點(diǎn)選擇052
3.3.3E3連接酶配體的選擇056
3.3.4連接子的設(shè)計(jì)和優(yōu)化063
3.3.5PROTAC設(shè)計(jì)效率的提升069
3.3.6優(yōu)化吸收、分布、代謝和排泄性質(zhì)074
3.4傳統(tǒng)PROTAC的設(shè)計(jì)075
3.4.1基于VHL的PROTAC設(shè)計(jì)076
3.4.2基于CRBN的PROTAC設(shè)計(jì)108
3.4.3基于IAP的PROTAC設(shè)計(jì)150
3.4.4基于MDM2的PROTAC設(shè)計(jì)152
3.5總結(jié)154
參考文獻(xiàn)154
第4章阻斷非酶活功能的PROTAC171
4.1概述172
4.2干擾表觀遺傳靶標(biāo)非酶活功能的PROTAC173
4.2.1干擾EZH2非酶活功能173
4.2.2干擾HDAC6非酶活功能177
4.3干擾腫瘤代謝靶標(biāo)非酶活功能的PROTAC179
4.4干擾激酶非酶活功能的PROTAC181
4.4.1干擾AURORA-A非酶活功能181
4.4.2干擾FAK非酶活功能183
4.5干擾其他靶點(diǎn)非經(jīng)典功能的PROTAC185
4.5.1干擾FKBP12非經(jīng)典功能185
4.5.2干擾USP7非經(jīng)典功能185
4.6總結(jié)187
參考文獻(xiàn)188
第5章基于天然產(chǎn)物的PROTAC195
5.1概述196
5.2E3連接酶天然配體196
5.2.1RNF114配體：印苦楝內(nèi)酯196
5.2.2Keap1配體198
5.2.3cIAP1配體：苯丁抑制素202
5.2.4AhR配體：β-萘黃酮206
5.3靶蛋白的天然配體206
5.3.1聚酮類化合物206
5.3.2黃酮類化合物209
5.3.3甾體激素類化合物211
5.3.4萜類化合物215
5.3.5生物堿220
5.3.6肽類221
5.3.7天然分子膠降解劑222
5.3.8其他降解劑223
5.4總結(jié)與展望228
參考文獻(xiàn)229
第6章多價(jià)和共價(jià)PROTAC243
6.1概述244
6.2同型二價(jià)PROTAC244
6.2.1同型二聚PROTAC245
6.2.2雜合的同型二價(jià)PROTAC248
6.3同型三價(jià)及多靶點(diǎn)PROTAC253
6.4共價(jià)PROTAC259
6.4.1與靶蛋白共價(jià)結(jié)合的PROTAC260
6.4.2與E3連接酶共價(jià)結(jié)合的PROTAC271
6.4.3HaloPROTAC277
6.4.4去泛素化靶向嵌合體281
6.5總結(jié)與展望283
參考文獻(xiàn)285
第7章光控型PROTAC293
7.1PC-PROTAC的設(shè)計(jì)297
7.2PS-PROTAC的設(shè)計(jì)302
7.3展望308
參考文獻(xiàn)309
第8章智能響應(yīng)型PROTAC311
8.1概述312
8.2設(shè)計(jì)原理313
8.3還原激活型PROTAC313
8.4缺氧激活型PROTAC316
8.5酶激活型PROTAC317
8.6總結(jié)320
參考文獻(xiàn)322
第9章基于溶酶體途徑的靶向蛋白降解325
9.1概述326
9.2基于內(nèi)體-溶酶體途徑的靶向蛋白降解技術(shù)327
9.2.1溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）327
9.2.2雙特異性核酸適配體嵌合體334
9.2.3基于抗體的PROTAC336
9.2.4基于共價(jià)納米抗體Gluebody的嵌合體337
9.3基于自噬-溶酶體途徑的靶向蛋白降解技術(shù)338
9.3.1自噬體綁定化合物（ATTEC）339
9.3.2自噬靶向嵌合體（AUTAC）343
9.3.3自噬靶向嵌合體（AUTOTAC）348
9.3.4基于CMA的降解劑350
9.4總結(jié)352
參考文獻(xiàn)353
第10章基于核酸的靶向降解357
10.1概述358
10.2基于核酸的靶向蛋白降解361
10.2.1靶向降解RNA結(jié)合蛋白361
10.2.2靶向降解轉(zhuǎn)錄因子363
10.2.3靶向降解G4結(jié)合蛋白367
10.2.4雙特異性核酸適配體嵌合體368
10.2.5基于核酸適配體構(gòu)建的PROTAC369
10.3靶向降解核酸370
10.4總結(jié)374
參考文獻(xiàn)374
第11章基于疏水標(biāo)簽的靶向蛋白降解379
11.1概述380
11.2蛋白質(zhì)折疊機(jī)制380
11.3蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)381
11.4蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)383
11.5基于疏水標(biāo)簽的靶向蛋白降解策略及其應(yīng)用384
11.5.1小分子疏水標(biāo)簽的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)——靶向HaloTag融合蛋白降解小分子疏水標(biāo)簽384
11.5.2首個(gè)疾病相關(guān)靶蛋白降解疏水標(biāo)簽的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)——選擇性雄激素受體降解小分子疏水標(biāo)簽386
11.5.3首個(gè)不依賴泛素的蛋白降解疏水標(biāo)簽的偶然發(fā)現(xiàn)——Boc3Arg降解子概念的提出388
11.5.4基于N-末端規(guī)則靶向蛋白降解疏水標(biāo)簽的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)——選擇性降解雌激素受體的小分子疏水標(biāo)簽390
11.5.5選擇性降解假激酶Her3的疏水標(biāo)簽392
11.5.6降解蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子疏水標(biāo)簽394
11.5.7選擇性降解蛋白激酶Akt3的疏水標(biāo)簽399
11.6總結(jié)400
參考文獻(xiàn)401
第12章靶向蛋白降解實(shí)驗(yàn)技術(shù)407
12.1概述408
12.2降解分子與靶蛋白的結(jié)合測試408
12.2.1表面等離子共振技術(shù)409
12.2.2熒光偏振410
12.2.3細(xì)胞熱遷移實(shí)驗(yàn)410
12.2.4下拉試驗(yàn)411
12.2.5限制性酶解實(shí)驗(yàn)412
12.3靶向蛋白降解分子三元復(fù)合物形成412
12.3.1X射線晶體衍射413
12.3.2ALPHA技術(shù)414
12.3.3熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)415
12.3.4生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)416
12.3.5等溫滴定量熱法417
12.3.6表面等離子共振技術(shù)419
12.3.7微量熱泳動(dòng)技術(shù)420
12.3.8三元下拉試驗(yàn)技術(shù)420
12.3.9PROTAC三元復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測421
12.4靶向蛋白降解效率評價(jià)421
12.4.1蛋白質(zhì)免疫印跡法422
12.4.2基于GFP/mCherry雙熒光報(bào)告系統(tǒng)的比率測量422
12.4.3活細(xì)胞中PROTAC和分子膠靶向降解蛋白的實(shí)時(shí)監(jiān)測423
12.5靶向蛋白降解與新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)424
12.5.1泛素化蛋白富集分析424
12.5.2蛋白質(zhì)組學(xué)分析425
12.5.3基于活性的蛋白質(zhì)組分析426
12.5.4光親和標(biāo)記技術(shù)427
12.6總結(jié)428
參考文獻(xiàn)428
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