第1章　藥物和藥物作用靶標：總論 1
1.1　什么是藥物？ 1
1.2　藥物靶標 3
1.2.1　細胞結(jié)構(gòu) 3
1.2.2　分子水平的藥物靶標 4
1.3　分子間相互作用 5
1.3.1　靜電相互作用或離子鍵 5
1.3.2　氫鍵 5
1.3.3　范德華相互作用 7
1.3.4　偶極-偶極和離子-偶極相互作用 8
1.3.5　排斥相互作用 9
1.3.6　水的角色和疏水相互作用 9
1.4　藥物代謝動力學和藥物 10
1.5　藥物的分類 11
1.5.1　根據(jù)藥理作用分類 11
1.5.2　根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分類 11
1.5.3　根據(jù)靶標系統(tǒng)分類 11
1.5.4　根據(jù)靶標分子分類 11
1.6　藥物和藥品的命名 11
習題 12
拓展閱讀 13


A部分　藥物靶標，藥效學和藥物代謝動力學
第2章　蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能 16
2.1　蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu) 16
2.2　蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu) 17
2.2.1　α-螺旋 18
2.2.2　β-折疊片層 18
2.2.3　β-轉(zhuǎn)角 19
2.3　蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu) 19
2.3.1　共價鍵：二硫鍵 20
2.3.2　離子鍵或靜電鍵 21
2.3.3　氫鍵 21
2.3.4　范德華相互作用和疏水相互作用 21
2.3.5　鍵合相互作用的相對重要性 22
2.3.6　平面肽鍵的作用 23
2.4　蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu) 23
2.5　翻譯和翻譯后修飾 24
2.6　蛋白質(zhì)組學 25
2.7　蛋白質(zhì)的功能 26
2.7.1　結(jié)構(gòu)蛋白 26
2.7.2　轉(zhuǎn)運蛋白 26
2.7.3　酶和受體 27
2.7.4　其他蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 27
習題 28
拓展閱讀 28

第3章　酶和酶抑制劑 29
3.1　酶作為催化劑 29
3.2　酶如何催化反應？ 30
3.3　酶的活性位點 30
3.4　底物與活性位點的結(jié)合 31
3.5　酶的催化作用 31
3.5.1　結(jié)合相互作用 32
3.5.2　酸堿催化 33
3.5.3　親核基團 33
3.5.4　過渡態(tài)的穩(wěn)定性 34
3.5.5　輔因子 35
3.5.6　酶的命名和分類 36
3.5.7　酶與遺傳多態(tài)性 37
3.6　酶的調(diào)節(jié) 37
專欄3.1　一氧化氮對酶的外部調(diào)控 39
3.7　同工酶 39
3.8　酶動力學 40
3.8.1　米氏方程（Michaelis-Menten equation） 40
3.8.2　Lineweaver-Burk圖 41
3.9　作用于酶活性位點的抑制劑 42
3.9.1　可逆抑制劑 42
專欄3.2　防凍劑中毒的治療方法 43
3.9.2　不可逆抑制劑 44
專欄3.3 治療肥胖癥的不可逆抑制劑 45
3.10　作用于變構(gòu)結(jié)合位點的抑制劑 45
3.11　反競爭性抑制劑與非競爭性抑制劑 45
3.12　過渡態(tài)類似物：腎素抑制劑 46
3.13　自殺底物 47
專欄3.4 自殺底物 48
3.14　抑制劑的同工酶選擇性 49
專欄3.5 設計具有同工酶選擇性的藥物 49
3.15　作為藥物使用的酶抑制劑 50
3.15.1　用作抗菌藥的酶抑制劑 50
3.15.2　用作抗病毒藥的酶抑制劑 50
3.15.3　用于自身酶的酶抑制劑 51
專欄3.6 毒素對酶的作用 51
3.15.4　酶調(diào)節(jié)劑 52
3.16　酶動力學 53
3.16.1　Lineweaver-Burk圖 53
專欄3.7 激酶抑制劑 53
3.16.2　抑制劑的比較 55
習題 55
拓展閱讀 58

第4章　受體，激動劑和拮抗劑 59
4.1　受體的作用 59
4.2　神經(jīng)遞質(zhì)和激素 61
4.3　受體類型及亞型 62
4.4　受體的激活 62
4.5　結(jié)合位點的形狀改變 63
4.6　離子通道受體 64
4.6.1　概述 64
4.6.2　結(jié)構(gòu) 65
4.6.3　門控 66
4.6.4　配體門控和電壓門控離子通道 67
4.7　G蛋白偶聯(lián)受體 67
4.7.1　概述 67
4.7.2　結(jié)構(gòu) 68
4.7.3　視紫紅質(zhì)樣受體家族 69
4.7.4　G蛋白偶聯(lián)受體的二聚化 70
4.8　激酶受體 70
4.8.1　概述 70
4.8.2　酪氨酸激酶受體的結(jié)構(gòu) 71
4.8.3　酪氨酸激酶受體的激活機制 71
4.8.4　酪氨酸激酶受體作為藥物研發(fā)中的靶標 72
4.9　細胞內(nèi)受體 74
4.10　受體活性的調(diào)節(jié) 74
4.11　遺傳多態(tài)性與受體 75
4.12　受體作為藥物靶標的概述 75
4.13　激動劑的設計 75
4.13.1　結(jié)合基團 76
4.13.2　結(jié)合基團的位置 77
4.13.3　分子的大小和形狀 78
4.13.4　其他設計策略 78
4.13.5　藥物效應動力學和藥物代謝動力學 79
專欄4.1　意料之外的激動劑 79
4.13.6　激動劑的例子 79
4.13.7　變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 79
4.14　拮抗劑的設計 80
4.14.1　拮抗劑與結(jié)合位點的作用 80
專欄4.2 雌二醇和雌激素受體 82
4.14.2　作用于結(jié)合位點之外的拮抗劑 83
4.15　部分激動劑 84
4.16　反向激動劑 86
4.17　脫敏作用和敏化作用 86
4.18　耐受性和依賴性 87
4.19　受體的類型和亞型 88
4.20　親和力、效能和效價 90
習題 92
拓展閱讀 93

第5章　受體與信號轉(zhuǎn)導 95
5.1　G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導通路 95
5.1.1　受體-配體復合物與G蛋白的相互作用 95
5.1.2　涉及α亞基的信號轉(zhuǎn)導通路 96
5.2　涉及G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶的信號轉(zhuǎn)導通路 97
5.2.1　通過αs激活腺苷酸環(huán)化酶 97
5.2.2　蛋白激酶A的激活 98
5.2.3　Gi蛋白 99
5.2.4　關于涉及cAMP的信號級聯(lián)的一般觀點 99
5.2.5　βγ-二聚體的作用 100
5.2.6　磷酸化 100
5.3　涉及G蛋白和磷脂酶Cβ的信號轉(zhuǎn)導 101
5.3.1　G蛋白對磷脂酶Cβ的作用 101
5.3.2　第二信使的作用：二酰甘油 102
5.3.3　第二信使的作用：肌醇三磷酸 103
5.3.4　磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的再合成 103
5.4　涉及激酶受體的信號轉(zhuǎn)導 104
5.4.1　信號蛋白與酶的激活 104
5.4.2　MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑 105
5.4.3　激酶受體激活鳥苷酸環(huán)化酶 106
5.4.4　JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導途徑 106
5.4.5　PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導途徑 107
5.5　刺猬（hedgehog）信號通路 108
習題 109
拓展閱讀 109

第6章　核酸作為藥物靶標 111
6.1　DNA的結(jié)構(gòu) 111
6.1.1　DNA的一級結(jié)構(gòu) 111
6.1.2　DNA的二級結(jié)構(gòu) 112
6.1.3　DNA的三級結(jié)構(gòu) 114
6.1.4　染色質(zhì) 115
6.1.5　遺傳多態(tài)性與個性化醫(yī)療 116
6.2　核糖核酸與蛋白質(zhì)合成 116
6.2.1　RNA的結(jié)構(gòu) 116
6.2.2　轉(zhuǎn)錄與翻譯 117
6.2.3　核小RNA 119
6.2.4　RNA的調(diào)節(jié)作用 120
6.3　遺傳性疾病 120
6.4　分子生物學和基因工程 121
6.5　作用于DNA的嵌入劑 123
6.6　拓撲異構(gòu)酶毒劑：非嵌入 125
6.7　烷化劑和金屬化試劑 126
6.7.1　氮芥類 127
6.7.2　亞硝基脲 128
6.7.3　白消安 129
6.7.4　順鉑 129
6.7.5　達卡巴嗪和丙卡巴肼 129
6.7.6　絲裂霉素C 130
6.8　鏈剪切劑 131
6.9　鏈終止劑 132
6.10　基因轉(zhuǎn)錄的控制 133
6.11　作用于RNA上的藥物 134
6.11.1　結(jié)合于核糖體上的藥物 134
6.11.2　反義治療 134
習題 136
拓展閱讀 137

第7章　其他藥物靶標 139
7.1　轉(zhuǎn)運蛋白作為藥物靶標 139
7.2　結(jié)構(gòu)蛋白作為藥物靶標 139
7.2.1　病毒結(jié)構(gòu)蛋白作為藥物靶標 140
專欄7.1 作用于轉(zhuǎn)運蛋白的抗抑郁藥物 140
7.2.2　微管蛋白作為藥物靶標 140
7.3　生物合成結(jié)構(gòu)單元作為藥物靶標 142
7.4　生物合成過程作為藥物靶標：鏈終止劑 143
7.5　蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 143
專欄7.2 靶向轉(zhuǎn)錄因子-蛋白相互作用輔激活劑 144
7.6　脂質(zhì)作為藥物靶標 147
7.6.1　“隧道分子” 147
7.6.2　離子載體 149
7.6.3　膜連接物和錨 151
7.7　糖類作為藥物靶標 151
7.7.1　糖組學 151
7.7.2　抗原和抗體 153
7.7.3　環(huán)糊精 153
專欄7.3 環(huán)糊精作為藥物清除劑 153
習題 155
拓展閱讀 155

第8章　藥物代謝動力學及相關研究 156
8.1　藥物作用的三個階段 156
8.2　口服活性藥物的典型體內(nèi)歷程 156
8.3　藥物吸收 157
8.4　藥物分布 159
8.4.1　血液供應的分布 159
8.4.2　組織分布 159
8.4.3　細胞分布 159
8.4.4　其他分布因素 159
8.4.5　血腦屏障 160
8.4.6　胎盤屏障 160
8.4.7　藥物-藥物相互作用 160
8.5　藥物代謝 161
8.5.1�、裣啻�謝和Ⅱ相代謝 161
8.5.2　細胞色素P450酶催化的Ⅰ相轉(zhuǎn)化 162
8.5.3　黃素單加氧酶催化Ⅰ相代謝轉(zhuǎn)化 164
8.5.4　其他酶催化的Ⅰ相轉(zhuǎn)化 164
8.5.5　Ⅱ相轉(zhuǎn)化 165
8.5.6　代謝穩(wěn)定性 167
專欄8.1 抗病毒藥物的代謝 168
8.5.7　首過效應 170
8.6　藥物排泄 170
8.7　藥物給藥途徑 171
8.7.1　口服給藥 171
8.7.2　通過黏膜吸收 171
8.7.3　直腸給藥 172
8.7.4　局部給藥 172
8.7.5　吸入給藥 172
8.7.6　注射給藥 172
8.7.7　植入給藥 173
8.8　藥物劑量 174
8.8.1　藥物半衰期 174
8.8.2　穩(wěn)態(tài)濃度 175
8.8.3　藥物耐受性 175
8.8.4　生物利用度 175
8.9　劑型 176
8.10　藥物遞送 176
習題 178
拓展閱讀 179


B部分　藥物的發(fā)現(xiàn)、設計與開發(fā)
第9章　藥物發(fā)現(xiàn)：尋找先導化合物 183
9.1　選擇疾病 183
9.2　選擇藥物靶標 183
9.2.1　藥物靶標 183
9.2.2　尋找藥物靶標 184
專欄9.1 近期發(fā)現(xiàn)的藥物靶標：胱天蛋白酶 184
9.2.3　物種間靶標的特異性和選擇性 185
9.2.4　體內(nèi)靶標的特異性和選擇性 185
9.2.5　靶向特定器官和組織的藥物 186
9.2.6　困難 186
專欄9.2 選擇特定靶標時的陷阱 186
9.2.7　多靶標藥物 187
專欄9.3 早期毒性試驗 187
9.3　確定生物活性 189
9.3.1　生物活性測定方法的選擇 189
9.3.2　體外試驗 189
9.3.3　體內(nèi)試驗 190
9.3.4　試驗的可靠性 190
9.3.5　高通量篩選 190
9.3.6　核磁共振篩選 191
9.3.7　親和力篩選 192
9.3.8　表面等離子體共振 192
9.3.9　閃爍迫近分析法 192
9.3.10　等溫滴定量熱法 193
9.3.11　虛擬篩選 193
9.4　發(fā)現(xiàn)先導化合物 193
9.4.1　天然產(chǎn)物篩選 194
9.4.2　民間傳統(tǒng)醫(yī)療 196
9.4.3　合成化合物庫篩選 197
9.4.4　現(xiàn)有藥物 197
專欄9.4 副反應選擇性優(yōu)化（SOSA） 199
9.4.5　從天然配體或調(diào)節(jié)劑出發(fā) 199
專欄9.5 天然配體作為先導化合物 200
9.4.6　組合與平行合成 201
9.4.7　先導化合物的計算機輔助設計 201
9.4.8　機緣巧合和有準備的頭腦 201
專欄9.6 偶然發(fā)現(xiàn)先導化合物的例子 202
9.4.9　基于結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進行計算機虛擬篩選 203
9.4.10　基于片段的先導化合物發(fā)現(xiàn) 203
專欄9.7 NMR波譜在尋找先導化合物中的應用 204
專欄9.8 原位點擊化學 205
9.4.11　先導化合物的理化性質(zhì) 205
9.5　分離和純化 206
9.6　結(jié)構(gòu)測定 206
9.7　草藥 206
習題 207
拓展閱讀 208

第10章　藥物設計：優(yōu)化靶標相互作用 210
10.1　構(gòu)效關系 210
10.1.1　醇和酚的結(jié)合作用 211
10.1.2　芳環(huán)的結(jié)合作用 212
10.1.3　烯烴的結(jié)合作用 212
10.1.4　酮和醛的結(jié)合作用 213
10.1.5　胺的結(jié)合作用 213
10.1.6　酰胺的結(jié)合作用 214
10.1.7　季銨鹽的結(jié)合模式 215
10.1.8　羧酸的結(jié)合模式 216
10.1.9　酯的結(jié)合模式 217
10.1.10　烷基鹵化物和芳基鹵化物的結(jié)合模式 217
10.1.11　硫醇和醚的結(jié)合模式 218
10.1.12　其他官能團的結(jié)合模式 218
10.1.13　烷基與碳骨架的結(jié)合模式 218
10.1.14　雜環(huán)的結(jié)合模式 218
10.1.15　電子等排體 220
10.1.16　測試流程 221
10.1.17　藥物優(yōu)化中的SAR 221
10.2　藥效團的鑒定 221
10.3　藥物優(yōu)化：藥物設計策略 223
10.3.1　取代基的變化 223
10.3.2　結(jié)構(gòu)的拓展 226
專欄10.1 通過拓展策略將酶底物轉(zhuǎn)化為抑制劑 227
10.3.3　鏈的延長與縮短 228
10.3.4　環(huán)的擴張與收縮 228
10.3.5　環(huán)的變化 229
10.3.6　環(huán)的融合 230
10.3.7　電子等排體和生物電子等排體 230
10.3.8　結(jié)構(gòu)的簡化 232
專欄10.2 簡化 233
10.3.9　結(jié)構(gòu)的剛性化 234
專欄10.3 藥物設計中的剛性化策略 235
10.3.10　構(gòu)象限制 236
10.3.11　基于結(jié)構(gòu)的藥物設計和分子模擬 236
專欄10.4 克唑替尼：基于結(jié)構(gòu)的藥物設計 237
10.3.12　通過核磁共振光譜進行藥物設計 238
10.3.13　運氣和靈感 238
10.3.14　設計能和多個靶標相互作用的藥物 238
習題 240
拓展閱讀 242

第11章　藥物設計：藥物的優(yōu)化過程 243
11.1　優(yōu)化親水/疏水性 243
11.1.1　通過掩蓋極性官能團來減少極性 244
11.1.2　通過增加或者減少極性官能團來改變極性 244
11.1.3　通過改變疏水基團來改變極性 244
11.1.4　通過改變N-烷基取代基改變pKa 245
11.1.5　通過改變芳香取代基來改變pKa 245
11.1.6　極性基團的生物電子等排體 245
專欄11.1 使用生物電子等排體來促進吸收 246
11.2　增加藥物的化學穩(wěn)定性和對酶的代謝穩(wěn)定性 246
11.2.1　通過空間位阻保護 246
11.2.2　生物電子等排體的電性效應 246
11.2.3　空間位阻和電性優(yōu)化 247
11.2.4　代謝阻滯 247
11.2.5　去除或替換代謝敏感的基團 248
11.2.6　基團轉(zhuǎn)移 248
11.2.7　環(huán)變換和環(huán)取代 249
11.3　增強藥物的代謝穩(wěn)定性 249
11.3.1　引入對代謝敏感的基團 250
11.3.2　自毀藥物 250
專欄11.2 縮短藥物的作用時間 250
11.4　靶向藥物 251
11.4.1　靶向腫瘤細胞： “尋找并摧毀”的藥物 251
11.4.2　靶向胃腸道感染 251
11.4.3　靶向外周系統(tǒng)而不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) 251
11.4.4　通過細胞膜連接物進行靶向 252
11.5　減小毒性 252
專欄11.3 鑒別和替換潛在的毒性基團 253
11.6　前藥 254
11.6.1　使用前藥策略來提高透膜性 254
專欄11.4 改變前藥中酯的類型 254
11.6.2　利用前藥來延長藥物的作用時間 255
11.6.3　使用前藥來掩蓋藥物的毒性和副作用 256
專欄11.5 使用前藥來掩蓋毒性和副作用 257
11.6.4　使用前藥來降低水溶性 257
11.6.5　使用前藥來增加水溶性 258
專欄11.6 使用前藥來提高水溶性 258
11.6.6　使用前藥來使藥物具有靶向性 258
11.6.7　使用前藥來提高化學穩(wěn)定性 259
11.6.8　通過外部影響來激活的前藥—休眠藥物 259
11.7　藥物聯(lián)用 260
11.7.1　“哨兵”藥物 260
11.7.2　限定藥物的作用區(qū)域 260
11.7.3　增加吸收 260
11.8　用作藥物的內(nèi)源性物質(zhì) 261
11.8.1　神經(jīng)遞質(zhì) 261
11.8.2　天然激素、多肽和蛋白質(zhì) 261
11.8.3　抗體 263
11.9　藥物設計中的肽和擬肽 264
11.9.1　擬肽 264
11.9.2　肽類藥物 266
11.10　寡聚核苷酸的藥物應用 267
習題 268
拓展閱讀 269

第12章　新藥上市 270
12.1　臨床前和臨床試驗 270
12.1.1　毒性試驗 270
12.1.2　藥物代謝研究 272
專欄12.1 藥物代謝研究與藥物設計 272
12.1.3　藥理學、制劑和穩(wěn)定性試驗 273
12.1.4　臨床試驗 273
12.2　專利申請及監(jiān)管事務 277
12.2.1　專利 277
12.2.2　監(jiān)管事務 278
12.3　化學開發(fā)和工藝改進 280
12.3.1　化學開發(fā) 280
專欄12.2　艾巴佐坦的合成 282
12.3.2　工藝開發(fā) 282
專欄12.3 ICI D7114的合成 282
12.3.3　候選藥物的選擇 284
12.3.4　天然產(chǎn)物 284
習題 285
拓展閱讀 285


C部分　藥物化學特定主題
第13章　擬膽堿藥、抗膽堿藥和抗膽堿酯酶藥物 288
13.1　外周神經(jīng)系統(tǒng) 288
13.2　外周神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng) 289
13.2.1　軀體運動神經(jīng)系統(tǒng) 289
13.2.2　自主運動神經(jīng)系統(tǒng) 289
13.2.3　腸神經(jīng)系統(tǒng) 290
13.2.4　運動神經(jīng)傳輸異常 290
13.3　膽堿能系統(tǒng) 290
13.3.1　膽堿能信號系統(tǒng) 290
13.3.2　突觸前控制系統(tǒng) 291
13.3.3　共遞質(zhì) 292
13.4　膽堿受體激動劑 292
13.5　乙酰膽堿：結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關系以及與受體的結(jié)合 293
13.6　乙酰膽堿的不穩(wěn)定性 295
13.7　乙酰膽堿類似物的設計 295
13.7.1　空間位阻屏蔽 295
13.7.2　電性效應 296
13.7.3　結(jié)合立體位阻和電性效應 296
13.8　膽堿受體激動劑的臨床應用 296
13.8.1　毒蕈堿受體激動劑 296
13.8.2　煙堿受體激動劑 297
13.9　毒蕈堿受體拮抗劑 297
13.9.1　毒蕈堿受體拮抗劑的活性和用途 297
13.9.2　M受體拮抗劑 298
專欄13.1 M受體拮抗劑的臨床應用 302
專欄13.2 M受體拮抗劑治療慢性阻塞性肺疾病 302
13.10　煙堿受體拮抗劑 303
13.10.1　煙堿受體拮抗劑的應用 303
13.10.2　煙堿類拮抗劑 303
13.11　受體結(jié)構(gòu) 307
13.12　抗膽堿酯酶藥物和乙酰膽堿酯酶 307
13.12.1　抗膽堿酯酶藥物的作用 307
13.12.2　乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 308
13.12.3　乙酰膽堿酯酶的活性位點 308
13.13　抗膽堿酯酶藥物 311
13.13.1　氨基甲酸酯類 311
13.13.2　有機磷類 312
13.14　解磷定：一種有機磷解毒劑 314
13.15　抗膽堿酯酶藥物作為“聰明藥物” 315
13.15.1　乙酰膽堿酯酶抑制劑 315
13.15.2　作用于乙酰膽堿酯酶的雙重作用藥物 316
13.15.3　作用于毒蕈堿M2受體和乙酰膽堿酯酶的多靶標藥物 317
專欄13.3 蛇足石杉與石杉堿甲 319
習題 319
拓展閱讀 320

第14章　作用于腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 321
14.1　腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng) 321
14.1.1　外周神經(jīng)系統(tǒng) 321
14.1.2　中樞神經(jīng)系統(tǒng) 321
14.2　腎上腺素受體 322
14.2.1　腎上腺素受體分類 322
14.2.2　受體分布 322
專欄14.1　腎上腺素能藥物的臨床應用 323
14.3　腎上腺素受體的內(nèi)源性激動劑 323
14.4　兒茶酚胺的生物合成 323
14.5　兒茶酚胺的代謝 324
14.6　神經(jīng)傳導 324
14.6.1　神經(jīng)傳導過程 324
14.6.2　共遞質(zhì) 324
14.6.3　突觸前受體和控制 325
14.7　藥物靶標 325
14.8　腎上腺素受體結(jié)合位點 326
14.9　構(gòu)效關系 327
14.9.1　兒茶酚胺的重要結(jié)合基團 327
14.9.2　對α和β受體的選擇性 328
14.10　腎上腺素受體激動劑 329
14.10.1　廣義的腎上腺素受體激動劑 329
14.10.2　α1、α2、β1和β3受體激動劑 329
14.10.3　β2受體激動劑和哮喘的治療 330
專欄14.2 沙丁胺醇的合成 331
14.11　腎上腺素受體拮抗劑 333
14.11.1　廣泛的α/β受體阻斷劑 333
14.11.2　α受體阻斷劑 333
14.11.3　用作心血管藥物的β受體阻斷劑 334
專欄14.3 芳氧基丙醇胺的合成 335
專欄14.4 β受體阻斷劑的臨床應用 337
14.12　其他影響腎上腺素信號轉(zhuǎn)導的藥物 338
14.12.1　影響腎上腺素生物合成的藥物 338
14.12.2　抑制去甲腎上腺素攝取到儲存囊泡的藥物 339
14.12.3　影響從突觸囊泡釋放去甲腎上腺素的藥物 339
14.12.4　突觸前神經(jīng)元去甲腎上腺素重攝取抑制劑 339
14.12.5　抑制代謝酶類 341
習題 342
拓展閱讀 343

第15章　阿片類鎮(zhèn)痛藥 344
15.1　阿片的歷史 344
15.2　嗎啡的作用原理 344
15.2.1　嗎啡的分離 344
15.2.2　結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 345
15.3　構(gòu)效關系 345
專欄15.1 嗎啡的臨床應用 345
15.4　嗎啡的分子靶標：阿片受體 347
15.5　嗎啡：藥效學和藥動學 348
15.6　嗎啡類似物 350
15.6.1　取代基的變化 350
15.6.2　藥物的拓展 350
專欄15.2 N-烷基化嗎啡衍生物的合成 351
15.6.3　藥物結(jié)構(gòu)剖析性簡化 352
15.6.4　剛性化 355
專欄15.3 阿片類藥物作為抗腹瀉劑 355
專欄15.4 維諾醇類的合成 357
15.7　激動劑和拮抗劑 358
15.8　內(nèi)源性阿片肽和阿片類藥物 359
15.8.1　內(nèi)源性阿片肽 359
專欄15.5 阿片類藥物和其對阿片受體影響的比較 360
15.8.2　腦啡肽和δ受體選擇性阿片類藥物的類似物 361
專欄15.6 納曲吲哚的設計 362
15.8.3　腦啡肽的結(jié)合理論 362
15.8.4　肽酶抑制劑 363
15.8.5　內(nèi)源性嗎啡 363
15.9　未來前景 364
15.9.1　“信息-地址”概念 364
15.9.2　受體二聚體 364
15.9.3　選擇性阿片類激動劑與多靶標阿片類藥物 365
15.9.4　作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片類藥物 365
15.10　案例研究：納呋拉啡的設計 366
習題 367
拓展閱讀 368

第16章　抗?jié)�瘍藥�? 369
16.1　消化性潰瘍 369
16.1.1　定義 369
16.1.2　病因 369
16.1.3　治療 369
16.1.4　胃酸的釋放 370
16.2　組胺H2受體拮抗劑 370
16.2.1　組胺和組胺受體 371
16.2.2　尋找先導化合物 372
16.2.3　先導化合物的發(fā)展：螯形鍵合理論 375
16.2.4　從部分激動劑到拮抗劑：布立馬胺的發(fā)展 376
16.2.5　甲硫米特的開發(fā) 377
16.2.6　西咪替丁的開發(fā) 379
專欄16.1　西咪替丁的合成 380
16.2.7　西咪替丁 381
16.2.8　西咪替丁類似物的研究 381
16.2.9　組胺H2受體拮抗劑的進一步研究 385
16.2.10　組胺H1、H2受體拮抗劑的對比 386
16.2.11　組胺H2受體和H2受體拮抗劑 387
16.3　質(zhì)子泵抑制劑 387
16.3.1　壁細胞與質(zhì)子泵 388
16.3.2　質(zhì)子泵抑制劑 388
16.3.3　質(zhì)子泵抑制劑的作用機制 389
16.3.4　質(zhì)子泵抑制劑的代謝 390
16.3.5　奧美拉唑和艾司奧美拉唑的設計 390
專欄16.2 奧美拉唑和艾司奧美拉唑的合成 392
16.3.6　其他質(zhì)子泵抑制劑 393
16.4　幽門螺桿菌和抗菌藥的應用 394
16.4.1　幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn) 394
16.4.2　幽門螺桿菌的治療 394
16.5　傳統(tǒng)中藥的治療 395
習題 395
拓展閱讀 396

第17章　心血管疾病治療藥物 397
17.1　簡介 397
17.2　心血管系統(tǒng) 397
17.3　影響RAAS系統(tǒng)活動的抗高血壓藥 399
17.3.1　簡介 399
17.3.2　腎素抑制劑 400
17.3.3　ACE抑制劑 400
17.3.4　血管緊張素受體拮抗劑 401
17.3.5　鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 404
17.3.6　雙重作用劑 404
17.4　內(nèi)皮素受體拮抗劑作為抗高血壓藥 404
17.4.1　內(nèi)皮素和內(nèi)皮素受體 404
17.4.2　內(nèi)皮素受體拮抗劑 404
17.4.3　雙重作用劑 405
17.5　血管擴張劑 406
17.5.1　可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的調(diào)節(jié)劑 406
17.5.2　5型磷酸二酯酶抑制劑 408
17.5.3　腦啡肽酶抑制劑 409
17.5.4　前列環(huán)素受體激動劑 409
17.5.5　各種血管擴張劑 410
17.6　鈣離子通道阻滯劑 410
17.6.1　簡介 410
17.6.2　二氫吡啶類 411
專欄17.1　二氫吡啶類的合成 413
17.6.3　苯基烷基胺類 413
17.6.4　苯并硫氮雜 類 414
17.7　Funny離子通道抑制劑 414
17.8　調(diào)脂藥 415
17.8.1　他汀類藥物 415
17.8.2　貝特類藥物 416
17.8.3　雙重和泛PPAR激動劑 417
17.8.4　反義藥物 418
17.8.5　轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑 418
17.8.6　抗體作為降脂劑 419
17.9　抗血栓藥 419
17.9.1　抗凝血藥 419
17.9.2　抗血小板藥 422
17.9.3　纖維蛋白溶解藥 424
習題 425
拓展閱讀 425

第18章　抗菌藥物 428
18.1　抗菌藥物的歷史 428
18.2　細菌細胞 430
18.3　抗菌藥物的作用機制 430
18.4　抑制細胞代謝的抗菌藥物（抗代謝藥物） 431
18.4.1　磺胺類藥物 431
專欄18.1 降低磺胺類似物的毒性 432
專欄18.2 治療腸道感染 433
18.4.2　其他抗代謝藥物的例子 434
18.5　抑制細胞壁合成的抗菌藥物 435
18.5.1　青霉素類 435
專欄18.3 芐青霉素和苯氧甲基青霉素的臨床應用 437
專欄18.4 銅綠假單胞菌 440
專欄18.5 異唑青霉素 445
專欄18.6 β-內(nèi)酰胺酶耐受的青霉素的臨床應用 446
專欄18.7 氨芐西林的前藥 447
專欄18.8 廣譜青霉素的臨床應用 448
18.5.2　頭孢菌素 450
專欄18.9 3-甲基頭孢菌素的合成 453
專欄18.10 頭孢菌素的臨床應用 455
18.5.3　其他β-內(nèi)酰胺類抗生素 456
18.5.4　β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 457
專欄18.11 各種的β-內(nèi)酰胺類抗生素的臨床應用 458
18.5.5　其他抑制細菌細胞壁生物合成的藥物 460
專欄18.12 D-環(huán)絲氨酸、桿菌肽和萬古霉素的臨床應用 465
18.6　作用于質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的抗菌藥物 465
18.6.1　纈氨霉素和短桿菌肽A 465
18.6.2　多黏菌素B 465
18.6.3　“殺手”納米管 466
18.6.4　環(huán)脂肽 466
專欄18.13 作用于質(zhì)膜藥物的臨床應用 466
18.7　通過抑制蛋白質(zhì)合成的翻譯過程來抑制細菌生長的抗菌藥物 467
18.7.1　氨基糖苷類 467
專欄18.14 氨基糖苷類藥物的臨床應用 469
18.7.2　四環(huán)素 469
18.7.3　氯霉素 472
專欄18.15 四環(huán)素類藥物和氯霉素的臨床　應用 473
18.7.4　大環(huán)內(nèi)酯類 473
18.7.5　林可酰胺類 475
18.7.6　鏈陽菌素類 475
18.7.7　�_唑烷酮類 475
18.7.8　截短側(cè)耳素類 476
專欄18.16 大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、鏈陽菌素類、唑烷酮類和截短側(cè)耳素類藥物的臨床應用 477
18.8　作用于核苷酸轉(zhuǎn)錄和復制階段的藥物 477
18.8.1　喹諾酮類和氟喹諾酮類 477
專欄18.17 環(huán)丙沙星的合成 479
專欄18.18 喹諾酮類和氟喹諾酮類抗生素的臨床應用 479
18.8.2　氨基吖啶類 480
18.8.3　利福霉素類 480
18.8.4　硝基咪唑類和呋喃妥因 480
18.8.5　細菌RNA聚合酶的抑制劑 480
18.9　其他抗菌藥物 481
專欄18.19 利福霉素類和其他類藥物的臨床應用 482
18.10　藥物耐藥性 482
18.10.1　突變產(chǎn)生的耐藥性 483
18.10.2　遺傳信息轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的耐藥性 483
18.10.3　影響耐藥性的其他因素 483
18.10.4　未來的發(fā)展 484
專欄18.20 有機砷作為抗寄生蟲藥 486
習題 487
拓展閱讀 488

第19章　抗病毒藥物 489
19.1　病毒及病毒類疾病 489
19.2　病毒的結(jié)構(gòu) 490
19.3　病毒的生命周期 490
19.4　疫苗接種 492
19.5　抗病毒藥物：基本原則 492
19.6　抗DNA病毒的抗病毒藥物 493
19.6.1　病毒DNA聚合酶的抑制劑 493
專欄19.1 病毒DNA聚合酶抑制劑的臨床應用 496
19.6.2　微管蛋白聚合抑制劑 497
19.6.3　反義療法 497
19.7　抗RNA病毒的抗病毒藥物：人類免疫缺陷病毒（HIV） 497
19.7.1　HIV的結(jié)構(gòu)和生命周期 497
19.7.2　針對HIV的抗病毒治療 499
專欄19.2 用于抗HIV的抗病毒藥物的臨床應用 499
19.7.3　病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 500
專欄19.3 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的臨床應用 502
19.7.4　蛋白酶抑制劑 503
專欄19.4 蛋白酶抑制劑的臨床應用 514
19.7.5　其他靶標的抑制劑 515
19.8　抗RNA病毒的抗病毒藥物：流感病毒 517
19.8.1　流感病毒的結(jié)構(gòu)和生命周期 517
19.8.2　離子通道破壞劑：金剛烷類 519
19.8.3　神經(jīng)氨酸酶抑制劑 520
19.9　抗RNA病毒的抗病毒藥物：感冒病毒 527
19.10　抗RNA病毒的抗病毒藥物：丙型肝炎病毒 529
19.10.1　HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑 529
19.10.2　HCV NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑 532
19.10.3　HCV NS5A蛋白抑制劑 533
19.10.4　其他靶標 535
專欄19.5 用于治療丙型肝炎的抗病毒藥物的臨床應用 536
19.11　廣譜抗病毒藥物 536
19.11.1　作用于胞苷三磷酸合成酶的藥物 536
19.11.2　作用于S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的藥物 537
19.11.3　利巴韋林 537
19.11.4　干擾素 537
19.11.5　抗體和核酶 538
19.12　生物恐怖主義和天花 538
習題 539
拓展閱讀 540

第20章　抗腫瘤藥物 542
20.1　癌癥的簡介 542
20.1.1　定義 542
20.1.2　癌癥的成因 542
20.1.3　引發(fā)癌癥的遺傳缺陷：原癌基因和癌基因 543
20.1.4　信號通路異常 544
20.1.5　對生長抑制信號不敏感 544
20.1.6　細胞周期調(diào)控異常 544
20.1.7　細胞凋亡與p53蛋白 546
20.1.8　端粒 547
20.1.9　血管生成 548
20.1.10　組織侵襲和轉(zhuǎn)移 549
20.1.11　癌癥的治療 549
20.1.12　耐藥性 551
20.2　直接作用于核酸的藥物 552
20.2.1　DNA嵌入劑 552
專欄20.1　DNA嵌入劑的臨床應用 553
20.2.2　對DNA拓撲異構(gòu)酶具有抑制作用的非嵌入劑類藥物 554
20.2.3　烷化劑和金屬烷化劑 554
專欄20.2 非嵌入劑類的抑制拓撲異構(gòu)酶對DNA作用的藥物的臨床應用 555
專欄20.3 烷化劑和金屬烷化劑的臨床應用 557
20.2.4　斷裂DNA鏈的藥物 558
20.2.5　反義治療 558
20.3　作用于酶的藥物：抗代謝藥物 559
20.3.1　二氫葉酸還原酶抑制劑 559
20.3.2　胸苷酸合酶抑制劑 560
20.3.3　核糖核苷酸還原酶抑制劑 562
20.3.4　腺苷脫氨酶抑制劑 562
20.3.5　DNA聚合酶抑制劑 563
20.3.6　嘌呤拮抗劑 563
專欄20.4 抗代謝藥物的臨床應用 564
20.4　激素療法 565
20.4.1　糖皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素和雄激素 566
20.4.2　促黃體素釋放激素受體的激動劑與拮抗劑 566
20.4.3　抗雌激素藥物 567
20.4.4　抗雄激素藥物 568
20.4.5　芳香化酶抑制劑 568
專欄20.5 激素療法的臨床應用 569
20.5　作用于結(jié)構(gòu)蛋白的藥物 570
20.5.1　抑制微管蛋白聚合的藥物 571
20.5.2　抑制微管解聚的藥物 572
專欄20.6 作用于結(jié)構(gòu)蛋白藥物的臨床研究 573
20.6　信號通路抑制劑 574
20.6.1　法尼基轉(zhuǎn)移酶和Ras蛋白的抑制 574
20.6.2　蛋白激酶抑制劑 576
專欄20.7 吉非替尼及其類似物的一般合成方法 580
專欄20.8 伊馬替尼及其類似物的一般合成方法 583
專欄20.9　索拉非尼的設計策略 589
專欄20.10　激酶抑制劑的臨床應用 589
20.6.3　hedgehog信號通路的受體拮抗劑 592
20.7　其他酶抑制劑 593
20.7.1　基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 593
20.7.2　蛋白酶體抑制劑 594
20.7.3　組蛋白去乙酰化酶抑制劑 597
20.7.4　聚ADP核糖聚合酶抑制劑 598
20.7.5　其他酶靶標 599
20.8　影響凋亡的藥物 599
20.9　其他抗腫瘤藥物 601
20.9.1　合成藥物 601
20.9.2　天然產(chǎn)物 602
20.9.3　蛋白質(zhì)藥物 603
20.9.4　調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與共激活因子的相互作用的藥物 604
20.10　抗體、抗體偶聯(lián)藥物和基因療法 604
20.10.1　單克隆抗體 604
專欄20.11 抗體和抗體偶聯(lián)藥物的臨床應用 605
20.10.2　抗體偶聯(lián)藥物 607
20.10.3　抗體導向的酶前藥治療系統(tǒng) 608
專欄20.12 奧加吉妥珠單抗（gemtuzumab ozogamicin）：一種抗體偶聯(lián)藥物 609
20.10.4　抗體導向的抗體酶前藥治療 610
20.10.5　基因?qū)�向的酶前藥物治�? 610
20.10.6　其他形式的基因治療 610
20.11　光動力療法 611
20.12　病毒療法 612
習題 612
拓展閱讀 613


D部分　研究方法
第21章　組合和平行合成法 619
21.1　藥物化學研究中的組合和平行合成法 619
21.2　固相合成技術(shù) 620
21.2.1　固相載體 620
21.2.2　錨接/連接鏈 621
21.2.3　固相合成的研究案例 623
21.3　化合物庫的設計 623
21.3.1　“蜘蛛狀”骨架 624
21.3.2　設計“類藥”分子 624
21.3.3　骨架合成 624
21.3.4　取代基多樣性 625
21.3.5　為先導化合物優(yōu)化設計化合物庫 625
專欄21.1 骨架實例 625
21.3.6　計算機輔助化合物庫設計 626
21.4　活性測試 626
21.4.1　高通量篩選 626
21.4.2　“on bead”或“off bead”篩選 627
21.5　平行合成法 627
21.5.1　固相萃取 628
21.5.2　液相有機合成（SPOS）中樹脂的應用 629
21.5.3　反應物與固相載體的結(jié)合：捕獲和解離 629
21.5.4　微波技術(shù) 631
21.5.5　平行合成中的微流體 631
21.6　組合合成法 633
21.6.1　組合合成中的混合和分開方法 633
21.6.2　活性化合物的結(jié)構(gòu)確證 634
21.6.3　動態(tài)組合合成法 637
專欄21.2 萬古霉素二聚體的動態(tài)組合合成 639
習題 640
拓展閱讀 640

第22章　藥物化學中的計算方法 642
22.1　分子力學與量子力學 642
22.1.1　分子力學 642
22.1.2　量子力學 642
22.1.3　方法的選擇 643
22.2　化學結(jié)構(gòu)繪制 643
22.3　3D結(jié)構(gòu) 643
22.4　能量最小化 644
專欄22.1 阿撲嗎啡的能量最小化 644
22.5　3D分子顯示圖 645
22.6　分子維度 645
22.7　分子性質(zhì) 646
22.7.1　局部電荷 646
22.7.2　分子靜電勢 647
22.7.3　分子軌道 648
22.7.4　光譜轉(zhuǎn)換 648
專欄22.2 HOMO和LUMO軌道的研究 648
22.7.5　用網(wǎng)格法測定分子的性質(zhì) 649
22.8　構(gòu)象分析 650
22.8.1　局部和全局能量最小值 650
22.8.2　分子動力學 650
專欄22.3 通過分子動力學尋找環(huán)狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)象 651
22.8.3　鍵的逐步旋轉(zhuǎn) 652
22.8.4　Monte carlo方法和Metropolis方法 652
22.8.5　遺傳算法和進化算法 653
22.9　結(jié)構(gòu)比較和疊加 655
22.10　確定活性構(gòu)象 656
22.10.1　X射線晶體學確定活性構(gòu)象 656
22.10.2　比較剛性和非剛性配體 656
專欄22.4 確定一種活性構(gòu)象 656
22.11　3D藥效團的確定 658
22.11.1　X射線晶體學確定藥效團 658
22.11.2　活性化合物的結(jié)構(gòu)比較 658
22.11.3　藥效團的自動識別 658
22.12　對接過程 660
22.12.1　手動對接 660
22.12.2　自動對接 660
22.12.3　定義結(jié)合位點的分子表面 660
22.12.4　通過形狀互補的剛性對接 661
22.12.5　對接程序中網(wǎng)格的使用 663
22.12.6　通過匹配氫鍵基團進行剛性對接 664
22.12.7　柔性配體的剛性對接：FLOG程序 664
22.12.8　柔性配體的對接：錨定和生長程序 664
22.12.9　柔性配體的對接：模擬退火和遺傳算法 668
22.13　自動篩選數(shù)據(jù)庫用于先導化合物和藥物設計 668
22.14　蛋白質(zhì)圖譜 669
22.14.1　構(gòu)建蛋白質(zhì)模型：同源建模 669
22.14.2　構(gòu)建結(jié)合位點：假設的偽受體 670
專欄22.5 構(gòu)建受體圖譜 671
22.15　從頭藥物設計 672
22.15.1　從頭藥物設計的一般原理 672
22.15.2　自動從頭藥物設計 673
專欄22.6 設計非甾體糖皮質(zhì)激素激動劑 679
22.16　規(guī)劃化合物庫 680
22.17　數(shù)據(jù)庫處理 681
習題 681
拓展閱讀 682

第23章　定量構(gòu)效關系 684
23.1　方程與曲線 684
23.2　物理化學特性 685
23.2.1　疏水性 686
專欄23.1 改變logP值以消除對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用 688
23.2.2　電性效應 689
專欄23.2 磷酸二乙基苯基酯的殺蟲活性 691
23.2.3　空間效應 691
23.2.4　其他物理化學因素 692
23.3　Hansch方程 692
23.4　Craig圖 693
專欄23.3 一系列抗瘧疾藥物的Hansch方程 694
23.5　Topliss方案 695
23.6　生物等排體 697
23.7　Free-Wilson方法 698
23.8　規(guī)劃QSAR研究 698
23.9　實例研究 698
23.10　3D QSAR 701
23.10.1　定義空間場和靜電場 701
23.10.2　將形狀和電子分布與生物活性聯(lián)系起來 702
23.10.3　CoMFA相比于傳統(tǒng)QSAR的優(yōu)勢 703
23.10.4　CoMFA可能會遇到的問題 704
23.10.5　3D QSAR其他方法 704
23.10.6　案例研究：微管蛋白聚合抑制劑 705
習題 706
拓展閱讀 706


附錄 708
附錄1　必需氨基酸 708

附錄2　標準遺傳密碼子 710

附錄3　QSAR統(tǒng)計數(shù)據(jù) 711

附錄4　神經(jīng)活動 714

附錄5　微生物 718

附錄6　氫鍵相互作用 720

附錄7　案例研究 722
案例研究1 他汀類藥物 722
案例研究2 ACE抑制劑的設計 730
案例研究3 青蒿素及相關抗瘧疾藥物 736
案例研究4 奧沙尼喹的設計 742
案例研究5 胸苷酸合酶抑制劑的設計 747
案例研究6 甾體抗炎藥物 751
案例研究7 目前抗抑郁藥的研究 760
案例研究8 阿利吉侖的設計與開發(fā) 764
案例研究9 Ⅹa因子抑制劑 770
案例研究10 HCV NS3-4A蛋白酶的可逆抑制劑 777


索引 782