第一章  臨床醫(yī)學(xué)科研方法論
　　第一節(jié) 緒 論
　　一、概述
　　科學(xué)研究是指在社會實(shí)踐的基礎(chǔ)上，對自然界和社會現(xiàn)象的發(fā)展運(yùn)動規(guī)律及本質(zhì)聯(lián)系進(jìn)行研究的行為。臨床醫(yī)學(xué)科研是針對臨床工作中普遍存在的或亟待解決的問題，在扎實(shí)的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下，嚴(yán)格按照科學(xué)的方法，通過實(shí)驗(yàn)觀察和理論思維，發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造或發(fā)展已有的知識內(nèi)容和技術(shù)。
　　臨床科研的最重要特征是所研究的對象是人群體。從廣義來說，凡與臨床醫(yī)學(xué)直接相關(guān)的研究工作都屬臨床科研的范疇。狹義的臨床科研則指發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證疾病的病因或危險(xiǎn)因素；確定各種臨床診斷試驗(yàn)或方法的可靠性和準(zhǔn)確性；驗(yàn)證和比較各種治療措施的效果；分析影響疾病預(yù)后的因素；制定各種臨床決策；分析醫(yī)療成本-效益以及探討臨床研究中的倫理學(xué)問題等。
　　臨床科研和臨床醫(yī)療之間有著什么樣的不同呢？作者認(rèn)為主要體現(xiàn)在以下三方面：目的性（intent）、創(chuàng)新性（innovation）和計(jì)劃性（plan）。首先，臨床日常治療工作的目的是治療個體病人，而研究主要著眼于發(fā)展新的知識，參加者可能不會直接受益；其次，簡單的報(bào)告?zhèn)鹘y(tǒng)治療的結(jié)果不能稱為研究，對治療的改進(jìn)或創(chuàng)新才應(yīng)該被稱為研究；再次，說服力強(qiáng)的研究強(qiáng)調(diào)對照設(shè)計(jì)，即保證研究對象的齊同性，而這些在常規(guī)臨床實(shí)踐中卻很難做到。
　　概括地講現(xiàn)代臨床科研方法就是設(shè)計(jì)（design）、測量（measurement）和評價(jià)（evaluation），縮寫為DME。研究設(shè)計(jì)在臨床研究中占有極為重要的地位，不僅像燈塔一樣起著導(dǎo)航的作用，而且像周密的作戰(zhàn)計(jì)劃那樣指導(dǎo)著整個戰(zhàn)役的方方面面，是搞好臨床科研的保證。臨床科研的設(shè)計(jì)包括選題、病例選擇、基線確定、分組方法、干預(yù)安排、隨訪觀察、表格和數(shù)據(jù)分析方法的選擇、質(zhì)量控制等。其中統(tǒng)計(jì)學(xué)知識運(yùn)用的好壞是研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量高低，乃至科研工作成敗的關(guān)鍵所在。比如隨機(jī)對照研究所獲得的結(jié)論較為可靠，但臨床操作起來卻很困難。如何按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的原則來設(shè)計(jì)合理的病例對照研究方案成為科研設(shè)計(jì)的核心問題。臨床科研必須有各種測量以描述研究中的現(xiàn)象、規(guī)律、結(jié)果等，其中有些指標(biāo)能通過客觀方法或儀器較準(zhǔn)確地進(jìn)行測量，如心率、體重、死亡率等，而有些指標(biāo)則很難量化，如酸痛、惡心、乏力等主觀陳述。在進(jìn)行臨床科研時(shí)，最好選用客觀、易量化的指標(biāo)，或應(yīng)用分級、評分法將主觀陳述量化，便于統(tǒng)計(jì)處理和描述。實(shí)際測量都是在病人或人群中完成的，誤差不可避免，如抽樣誤差、儀器誤差等。為了獲得較為準(zhǔn)確的測量結(jié)果，實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制十分必要，其措施包括使測試方法標(biāo)準(zhǔn)化，校正儀器、校驗(yàn)數(shù)據(jù)等。測量結(jié)果的變異一般可分為兩類：測量技術(shù)性變異和生物學(xué)變異。這里要特別指出如何應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的原則去判斷測量指標(biāo)的類型，以及在后來的資料處理時(shí)如何應(yīng)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)知識和方法減少測量誤差帶來的影響，這些關(guān)系到能否得出正確的結(jié)論。評價(jià)就是指運(yùn)用科學(xué)的手段和公正的態(tài)度，從多方面來鑒定各種研究設(shè)計(jì)、測量和結(jié)論等，確定其真實(shí)性、可靠性、適應(yīng)性和可行性。應(yīng)該指出的是近年興起的循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM），即以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)成為全面、定量地綜合分析和評價(jià)臨床研究的重要方法，為臨床醫(yī)療科研和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供了可靠的科學(xué)依據(jù)，對臨床醫(yī)療實(shí)踐和醫(yī)療衛(wèi)生決策產(chǎn)生了重大影響。當(dāng)然，臨床科研方法學(xué)的內(nèi)容涉及面廣，除了上述DME之外，還包括如何閱讀臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、怎樣進(jìn)行臨床論文寫作、臨床醫(yī)學(xué)倫理問題等，這些在以后的章節(jié)中會展開論述。
　　總之，學(xué)習(xí)和掌握臨床科研方法不僅有助于臨床醫(yī)師科研能力的提高，而且也能促進(jìn)臨床診斷和治療水平的提高。正確地掌握和應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識在整個臨床研究當(dāng)中是必不可少的，應(yīng)得到足夠的重視。
　　二、臨床科研的分類
　　(一)根據(jù)研究內(nèi)容與目的的分類
　　1?基礎(chǔ)研究  是以認(rèn)識自然現(xiàn)象、探索自然規(guī)律為目的，不直接考慮應(yīng)用目標(biāo)的研究活動，主要是認(rèn)識疾病現(xiàn)象，提示疾病實(shí)質(zhì)，探求健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的機(jī)制，增添新的醫(yī)學(xué)科學(xué)內(nèi)容。此類研究的成果主要是新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，建立與發(fā)展某種新的理論，表現(xiàn)形式有科學(xué)觀察報(bào)告、實(shí)驗(yàn)報(bào)告、學(xué)術(shù)論文、學(xué)術(shù)專著等�；�礎(chǔ)研究一旦有所突破，對廣泛的科學(xué)領(lǐng)域均會產(chǎn)生重大的影響。
　　2?應(yīng)用基礎(chǔ)研究  是指有廣泛應(yīng)用前景，但以獲取新原理、新技術(shù)、新方法為主要目的的研究，是介于基礎(chǔ)與應(yīng)用研究之間的橋梁，主要是探索疾病病因、發(fā)病機(jī)制、病理變化和病理轉(zhuǎn)歸，為建立有效的臨床診斷、治療、康復(fù)、預(yù)防方法提供理論依據(jù)。成果形式主要是學(xué)術(shù)論文與專著。
　　3?應(yīng)用研究  是指為解決某種實(shí)際問題或?yàn)槟撤N特定的應(yīng)用目的開展的研究，著重研究如何把科學(xué)的理論知識轉(zhuǎn)化為新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品。應(yīng)用研究有較強(qiáng)的保密性，因?yàn)槠浔举|(zhì)特征是技術(shù)發(fā)明創(chuàng)造，與基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究相比較，對科學(xué)領(lǐng)域影響有限。此類研究成果的形式主要是某種防病治病的新方法、新技術(shù)、新藥品、新醫(yī)療器械等。
　　4?開發(fā)研究  是將基礎(chǔ)與應(yīng)用成果擴(kuò)大到生產(chǎn)中，以對新產(chǎn)品、新器械、新材料、新藥品進(jìn)行工業(yè)性生產(chǎn)為目的的研究。臨床醫(yī)學(xué)開發(fā)主要是對現(xiàn)有臨床診治、預(yù)防疾病的技術(shù)進(jìn)行實(shí)質(zhì)性改進(jìn)提高。
　　以上分類在申報(bào)科研基金，特別是申請國家、省部級科研基金時(shí)經(jīng)常要求明確填出。國家自然科學(xué)基金只資助基礎(chǔ)研究。
　　(二)根據(jù)設(shè)計(jì)方法不同的分類
　　1?根據(jù)研究過程的時(shí)間順序分為前瞻性研究(prospective research)和回顧性研究(retrospective research)。前者是一種由因及果，從現(xiàn)在看未來的研究路線，以隊(duì)列研究為代表，如“運(yùn)動療法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎：住院治療與家庭治療的對照研究”。后者是一種由果推因，從現(xiàn)在回顧過去的研究路線，以病例對照研究為代表，如“McBride手術(shù)治療外翻療效分析”。隨機(jī)對照研究是最有說服力的前瞻性研究，也稱實(shí)驗(yàn)性研究。
　　2?根據(jù)研究目的的不同分為描述性研究（descriptive research）和分析性研究（analytic research）。前者主要用于臨床現(xiàn)象的描述，是臨床科研的初級階段，如病例報(bào)告、病例分析等；后者則可用于分析和推論，有助于病因的研究以及對某一結(jié)論的論證，如病例對照研究、回顧性隊(duì)列研究等。
　　3?根據(jù)收集資料在時(shí)空上方式的不同可分為橫斷研究（crosssectional research）和縱向研究（longitudinal research）。前者是指在某一時(shí)間點(diǎn)上收集一個群體中每個個體資料的方式，如“200例成年癲癇患者生活質(zhì)量的研究”。后者是指在一段時(shí)期內(nèi)不同的時(shí)間點(diǎn)上連續(xù)收集一個群體中每個個體資料的方式，如“對印度農(nóng)村營養(yǎng)不良兒童青春期身高生長高峰的研究：18年的隨訪調(diào)查結(jié)果”。
　　4?根據(jù)參與臨床研究者對治療信息的知情程度可分為單盲（single-blind）、雙盲（double-blind）和三盲（full-blind）研究。單盲指受試對象不知道治療的實(shí)際內(nèi)容；雙盲指觀察者和受試對象雙方都不知道治療的實(shí)際內(nèi)容；如果雙盲研究資料的分析與評價(jià)者也不知道處理的實(shí)際內(nèi)容，就稱為三盲研究。三盲研究的客觀性和可靠性最好，但在臨床上很難操作。上述三種情況又合稱為盲法研究。
　　以上分類方法和概念在閱讀文獻(xiàn)時(shí)經(jīng)常會遇到，掌握這些概念對準(zhǔn)確地閱讀和獲取研究信息十分必要。
　　三、臨床科研的特點(diǎn)和基本步驟〖ML〗
　　(一)臨床科研的特點(diǎn)
　　臨床科研主要著眼于解決臨床實(shí)際問題，即與疾病的病因、預(yù)防、治療和康復(fù)有關(guān)的問題，其研究對象是人體及與人體疾病相關(guān)的因素，有以下特點(diǎn)：
　　1?研究對象的復(fù)雜性 生物、心理、社會三者在人類健康與疾病中相互作用，相互影響，使臨床科研受到的干擾因素難以控制與預(yù)料，因此進(jìn)行嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對照研究非常困難。
　　2?與其他科學(xué)研究的相關(guān)性   臨床科研不能完全獨(dú)立于其他科研之外，臨床工作者在掌握本專業(yè)固有的臨床觀察法、實(shí)驗(yàn)法的同時(shí)還應(yīng)借鑒和引入相關(guān)學(xué)科的科研方法，如現(xiàn)場調(diào)查研究方法、模糊數(shù)學(xué)方法等。也應(yīng)該及時(shí)關(guān)注新的研究理念與方法，如20世紀(jì)80年代形成的循證醫(yī)學(xué)的概念（evidence-based medicine，EBM）和薈萃分析方法，都對臨床研究產(chǎn)生了巨大的影響。將這些新的理論和方法引入臨床科研領(lǐng)域?qū)μ岣吲R床醫(yī)療質(zhì)量和科研水平具有重大意義。
　　3?倫理性  臨床研究均以人為對象，不少處置方法和研究手段不同程度地增加病人的痛苦與負(fù)擔(dān)，涉及研究對象的基本權(quán)益。研究者只有嚴(yán)格遵循臨床倫理原則，才能把握研究的正確方向，營造協(xié)助攻關(guān)的環(huán)境，減少甚至避免許多科研中的糾紛。臨床倫理學(xué)的基本原則有：①有利原則（beneficence），即不對人體構(gòu)成傷害；②尊重原則（respect），主要指病人的自主權(quán)、知情同意權(quán)、保密權(quán)和隱私權(quán)；③公正原則（justice）；④互助原則（solidarity）。
　　4?建立動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷谋匾�性〓臨床科研中許多實(shí)驗(yàn)是不允許或不能首先在人體上進(jìn)行的，只能在動物體進(jìn)行人體疾病的模擬，建立相應(yīng)的動物模型，再在模型上開展實(shí)驗(yàn)，如致癌研究、新藥研究等。
　　(二)臨床科研的基本步驟
　　1?發(fā)現(xiàn)問題  在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)并提出問題可以說是研究的第一步。比如1965年美國學(xué)者Urist在研究中發(fā)現(xiàn)把脫鈣骨植入肌肉組織內(nèi)會有新的骨組織形成，進(jìn)而推想到在脫鈣骨中可能含有誘導(dǎo)骨形成的成分。后來，通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）的存在。
　　2?查閱文獻(xiàn)  提出問題后，通過文獻(xiàn)檢索或會議交流的方式了解國內(nèi)外對該問題的研究進(jìn)展使自己對此有一個系統(tǒng)、深刻的認(rèn)識，做到知己知彼。這對于確立一個高水平的科研課題，避免低水平重復(fù)十分重要。
　　3?確立課題  選題水平衡量科研人員的能力。這里除了要考慮選題的價(jià)值、新穎性和開拓性之外，還要結(jié)合本單位、本地區(qū)的實(shí)際條件，包括科研工作的人力、財(cái)力和技術(shù)力量等。也只有把這些因素統(tǒng)籌考慮后，因地制宜、實(shí)事求是地制定出來的科研項(xiàng)目才有可行性。
　　4?科研設(shè)計(jì)  科研設(shè)計(jì)必須以專業(yè)理論知識為基礎(chǔ)，研究的結(jié)果要能解決與回答專業(yè)理論問題，這主要體現(xiàn)在建立假說、選定實(shí)驗(yàn)因素和觀察指標(biāo)上。比較豐富的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識在科研設(shè)計(jì)中的應(yīng)用可以保證觀察內(nèi)容的合理安排和控制，以及數(shù)據(jù)收集的科學(xué)性，并對研究結(jié)果進(jìn)行最有效的整理和統(tǒng)計(jì)分析，從而使科研結(jié)論公正、客觀、科學(xué)、合理。通常認(rèn)為僅在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出來之后才開始運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識是完全錯誤的，研究設(shè)計(jì)一開始就要有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)的觀點(diǎn)來看實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有三個要素、四條基本原則：實(shí)驗(yàn)因素、實(shí)驗(yàn)單位和實(shí)驗(yàn)效應(yīng)為三因素；重復(fù)、隨機(jī)、對照、均衡為四原則。這些在以后的相應(yīng)章節(jié)中會詳細(xì)論述。
　　5?科研的實(shí)施  指科研活動的正式開展，主要任務(wù)是應(yīng)用科學(xué)的方法搜集原始資料。常用的方法有觀察法、實(shí)驗(yàn)法和調(diào)查法三種。這里要強(qiáng)調(diào)的是科研工作展開后會遇到許多之前沒有料到的問題，作為研究的負(fù)責(zé)者，他的組織和協(xié)調(diào)能力將成為能否完成研究的重要因素。
　　6?科研結(jié)果的分析總結(jié)  指通過對資料的整理分類和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理之后再運(yùn)用分析、綜合、歸納和抽象概括等把感性材料上升為理性概念，最終得出科學(xué)的結(jié)論，達(dá)到獲得新知識、發(fā)現(xiàn)新事實(shí)、闡明新規(guī)律、提出新理論、發(fā)明新技術(shù)的目的。